第一过渡金属在地表储量丰富，也是人体必需的微量元素之一，具有良好的生物相容性。张平玉教授团队近期设计了系列不同功能的第一过渡金属基小分子药物，用于肿瘤和细菌的治疗（发表在JACS, ACIE, CS等），这些药物结构明确、易重复、生物安全性好，具有很大的临床转化潜力。

结核病是一种全球范围内具有重大影响的传染病，主要是由结核分枝杆菌感染引起的。由于传统药物面临耐药性问题，疗效大打折扣，因此迫切需要开发出多靶点的新型治疗方案。光活化疗法和气体疗法是新兴的抗菌手段，具有独特的优势。不过，目前基于纳米载体的多组分药物存在制备复杂、稳定性差、药代动力学不明确等问题。开发一种同时具备光活性和一氧化碳释放功能的小分子金属配合物，通过两者协同作用破坏细菌结构，有望克服细菌耐药性，为结核病治疗提供新的思路。

该研究团队开发了一种新型的“一体化”光活化锰基一氧化碳（CO）释放分子（Mn-PTP），用于协同治疗分枝杆菌感染。在白光照射下，Mn-PTP可以同时产生Type I和Type II活性氧，释放一氧化碳，还能生成具有类过氧化氢酶活性的锰氧化物（MnOx），并且释放出抗菌配体PTP（图1）。此外，配合物中的锰能够转化为锰氧化物，催化细菌内的过氧化氢（H₂O₂）分解为氧气（O₂），从而缓解缺氧环境，促进Type I活性氧的生成，进一步增强抗菌效果。在黑暗条件下，Mn-PTP表现出良好的稳定性，并且在低剂量下对耻垢分枝杆菌（M. smegmatis）展现出出色的杀菌效果，能够有效清除其生物膜。体内实验显示，经过Mn-PTP联合白光照射治疗的小鼠，其感染M. smegmatis的伤口愈合速度明显加快，这证实了Mn-PTP在抑制细菌生长和促进组织修复方面具有双重作用（图2）。此外，在黑暗条件下，Mn-PTP对正常细胞表现出良好的生物安全性。

这项工作为结核病治疗提供了一种新的思路和方法，也为抗菌药物的发展和应对全球公共卫生挑战做出了贡献。

图1. 一体化的羰基锰配合物用于抗分枝杆菌的示意图

图2. 小鼠感染创口治疗效果图

该成果以“One-for-All Photoactivatable Manganese-Based Carbon Monoxide-Releasing Molecules (CORMs) for Synergistic Therapy of Mycobacterial Infection”为题，发表于JACS上（DOI: 10.1021/jacs.5c05490）。论文第一作者为深圳大学研究生赖颖如和王柳，通讯作者为深圳大学张平玉教授和中山大学黄怀义教授，深圳大学为第一完成单位。

除了锰之外，张平玉教授团队还对第一过渡金属中的其他金属的生物活性进行了研究，如锌。他们开发了一种可光异构锌（II）配合物 Zn1，在蓝光照射下，Zn1 能够释放出顺式毒性配体，并产生活性氧，从而有效杀伤低氧肿瘤细胞，且生物安全性良好。这一成果为克服传统光动力疗法氧依赖性的问题提供了新的解决方案（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, e202301344）。此外，团队还开发了一种基于腙配体的锌配合物 ZnAMTC，通过超声激活该配合物可以产生活性氧并诱导铁死亡，进而高效抑制肿瘤生长，同时展现出良好的生物安全性（Chem. Sci. 2024, 15, 10027）。这些研究都表明，生物友好的第一过渡金属在癌症治疗和抗菌感染等多个领域具有广阔的应用前景。